明万历四十年（1612）以句容客籍举应天乡试。四十七年（1619）登已未科殿试一甲第二名（榜眼），赐进士及第，授翰林院编修。泰昌元年（1620）同伯兄贞时篡修神宗实录并六朝奏章。熹宗时又篡修光宗实录。天启七年（1627）朝廷按其资格允原衔，充日讲起居注宫。其时魏忠贤把持朝政大权，陷害忠良。朝臣多按魏的意图行事，贞运不畏权势，不与魏往来。崇祯元年（1628），任国子监祭酒。九年（1636），官至礼部尚书兼文渊阁大学士，不久又加封太子太保。
崇祯末年，贞运忧劳成疾，辞官归里。明亡，贞运不胜哀恸，不久病故。
